Das Staatsministerium hatte eine Doppelfunktion: Es war das Büro des Kollegiums der preußischen Minister, des Kabinetts, und es war das Büro des preußischen Ministerpräsidenten.

Diese zweite Funktion trat nach der Revolution 1918/19 stärker in den Vordergrund. Unter der Monarchie war der Ministerpräsident, dessen Amt während des Kaiserreichs von 1871 bis 1918 in Personalunion mit dem Amt des Reichskanzlers verbunden war, Vorsitzender eines Kollegiums gleichberechtigter Minister. In der preußischen Republik dagegen besaß er als Regierungschef die Richtlinienkompetenz.

Von 1920 bis 1932 stand der Sozialdemokrat Otto Braun als Ministerpräsident einer Koalitionsregierung aus SPD, DDP und Zentrum vor. Diese Regierung wurde am 20. Juli 1932 durch Reichskanzler Franz von Papen unter einem Vorwand abgesetzt. Durch diesen "Papen-Putsch" war bereits vor der Machtübergabe an die Nationalsozialisten die Epoche der Demokratie in Preußen beendet.

Anfang April 1933 wurde der Nationalsozialist Hermann Göring zum preußischen Ministerpräsidenten ernannt.

Dieses Amt war seit dem "Papen-Putsch" von dem jeweiligen Reichskanzler, seit dem 30. Januar 1933 von Hitlers Vizekanzler Franz von Papen, kommissarisch verwaltet worden.

Das Staatsministerium verlor im Zuge der Maßnahmen zur Machtergreifung durch die Nationalsozialisten bis 1935 erheblich an Bedeutung. Zum einen wurden die Hoheitsrechte der Länder auf das Reich übertragen und die Länderregierungen der Reichsregierung unterstellt. Zum anderen wurden die preußischen Ministerien mit den Reichsministerien zunächst in Personalunion, dann in Realunion verbunden. Die Reichsminister waren jetzt auch preußische Minister; die Kompetenz dieser preußischen Minister aber war erheblich eingeschränkt. Zwar gab es weiterhin einen preußischen Ministerpräsidenten, seit 1936 jedoch fanden keine Kabinettssitzungen mehr statt.

Im Jahre 1935 verlegte Göring den Amtssitz des preußischen Ministerpräsidenten in die Leipziger Straße 3 in unmittelbare Nachbarschaft zum Reichsluftfahrtministerium. Das Gebäude Wilhelmstraße 63 wurde vom "Stab des Stellvertreters des Führers", Rudolf Heß, übernommen, der bereits seit 1934 im Nachbargebäude Wilhelmstraße 64 residierte.